Nazi membangun pusat-pusat pembantaian agar pembantaian massal berjalan efisien. Tidak seperti kamp konsentrasi, yang berfungsi terutama sebagai pusat penahanan dan kerja paksa, pusat pembantaian (disebut juga "kamp pemusnahan" atau "kamp kematian") nyaris secara eksklusif merupakan "pabrik kematian." SS dan kepolisian Jerman membantai hampir 2.700.000 orang Yahudi di pusat-pusat pembantaian baik dengan pematilemasan melalui gas beracun atau dengan ditembak. Pusat pembantaian pertama adalah Chelmno, yang dibuka pada bulan Desember 1941 di kawasan Polandia yang dicaplok Jerman. Kebanyakan Yahudi, namun juga orang Roma (Gipsi), dibantai dengan gas di gerbong gas keliling di sana. Pada tahun 1942 Nazi membuka pusat pembantaian Belzec, Sobibor, dan Treblinka (ketiganya disebut kamp Operasi Reinhard) untuk membantai kaum Yahudi Polandia secara sistematis. Di pusat pembantaian Operasi Reinhard, SS dan kolaboratornya membantai sekitar 1.526.500 orang Yahudi antara Maret 1942 hingga November 1943.

Hampir semua deportan yang tiba di pusat-pusat pembantaian dikirim langsung ke kamar gas. Pusat pembantaian terbesar adalah Auschwitz-Birkenau, yang hingga musim semi tahun 1943 mengoperasikan empat kamar gas (menggunakan gas racun Zyklon B). Pada puncak deportasi, jumlah orang Yahudi yang dibunuh dengan gas setiap harinya di Auschwitz-Birkenau di Polandia mencapai 6.000 orang. Lebih dari satu juta orang Yahudi dan puluhan ribu orang Roma, Polandia, dan tawanan perang Soviet dibantai di sana hingga November 1944. SS menjadikan pusat-pusat pembantaian ini sebagai rahasia tingkat tinggi. Untuk menghilangkan semua bekas operasi kamar gas itu, satuan-satuan tawanan khusus diperintahkan membuang mayat dari kamar gas dan mengabukannya. Lahan untuk beberapa pusat pembantaian ditata ulang atau disamarkan untuk menutupi pembantaian jutaan jiwa tersebut.