No final de 1939, já se preparando para as operações de assassinato em massa, os nazistas iniciaram experimentos com gases venenosos em doentes mentais (“euthanasia”). A eutanásia, eufemismo utilizado pelos nazistas para o morticínio, era simplesmente o processo de eliminação sistemática daqueles alemães que os nazistas consideravam "indignos de viver" devido a alguma deficiência física ou mental. Seis instalações para levar adiante este projeto de mortandade por gás foram criadas como parte do Programa de Eutanásia: Bernburg, Brandenburg, Grafeneck, Hadamar, Hartheim e Sonnenstein. Estes campos de extermínio utilizavam o monóxido de carbono em sua forma pura, produzido quimicamente.

Após a invasão alemã à União Soviética, em junho de 1941, e das atividades de fuzilamento em massa de civis, levadas a cabo pelas unidades móveis de extermínio (Einsatzgruppe), os nazistas começaram a experimentar com asfixia por gás nas chamadas “vans de gás” . Estes veículos eram caminhões hermeticamente fechados com o cano de escapamento voltado para o compartimento interior. O uso do gás foi iniciado após os membros dos Einsatzgruppen reclamarem da fadiga causada pela luta e da angústia mental que sentiam ao atirar em enormes grupos de mulheres e crianças. Some-se a isto o fato de que o gás era um método mais econômico. Os Einsatzgruppen (unidades móveis de extermínio) assassinaram centenas de milhares de pessoas nas operações de asfixia por gás, a maioria deles judeus, ciganos Roma, e deficientes mentais. Em 1941, a liderança das SS chegou à conclusão de que deportar os judeus para os campos de extermínio (para serem envenenados por gás) era o método mais eficaz para alcançar rapidamente a "Solução Final". Naquele mesmo ano, os nazistas criaram o campo de Chelmno, na Polônia, e lá judeus e ciganos da sub-etnia Roma, que viviam na área de Lodz, na Polônia, lá foram mortos em “vans de gás”.

Em 1942, o extermínio sistemático em massa nas câmaras fixas de gás (com monóxido de carbono gerado por motores a diesel) foi iniciado em Belzec, Sobibor e Treblinka, todos campos localizados na Polônia. Era dito às vítimas, enquanto eram "descarregadas" dos vagões de gado em que tinham sido transportadas até os campos, que elas seriam desinfetadas nos "chuveiros". Muitas vítimas eram espancadas pelos guardas nazistas e seus colaboradores ucranianos, que também gritavam impropérios ofensivos, e eram obrigadas a entrar nos "chuveiros" com os braços levantados, para que coubessem mais pessoas nas câmaras de gás. Quanto mais pessoas dentro das câmaras de gás, mais rapidamente elas morriam.

Os nazistas estavam constantemente a buscar métodos mais eficientes de extermínio. Em setembro de 1941, no campo de Auschwitz, na Polônia, eles realizaram experiências com o gás Zyklon B (utilizado para fumigação), envenenando cerca de 600 prisioneiros de guerra soviéticos e 250 prisioneiros enfermos. O Zyklon B, em forma de comprimido, se transformava em gás letal quando entrava em contato com o ar. Por ter ação rápida, foi escolhido para ser o instrumento de extermínio em massa em Auschwitz, e lá, no auge das deportações, até 6.000 judeus eram mortos diariamente por este gás.

Mesmo não sendo campos de extermínio, os campos de concentração de Stutthof, Mauthausen, Sachsenhausen e Ravensbrueck, também possuíam câmaras de gás. Elas eram relativamente pequenas, construídas para eliminar aqueles prisioneiros que os nazistas consideravam "inaptos" para o trabalho. A maioria destes campos utilizava o Zyklon B como o agente exterminador das câmaras de gás.