Dengan jumlah kamp satelitnya yang besar, Buchenwald merupakan salah satu kamp konsentrasi terbesar yang dibangun oleh Nazi. Penguasa SS membuka Buchenwald pada bulan Juli 1937, sekitar lima mil di barat laut Weimar di Jerman Tengah bagian timur. Para tahanan dikurung di bagian utara kamp ("kamp utama"), sedangkan barak penjaga dan kamp administrasi terletak di bagian selatan. Pagar kawat berduri beraliran listrik, menara jaga, dan barisan penjaga dengan senapan mesin di sekeliling kamp utama. SS sering menembak tahanan di kandang kuda dan menggantung tahanan lainnya di area krematorium. Sebagian besar tahanan di masa-masa awal adalah tahanan politik. Pada bulan November 1938, menyusul kejadian Kristallnacht, SS dan kepolisian Jerman mengirim hampir 10.000 laki-laki Yahudi ke Buchenwald di mana mereka diperlakukan secara sangat kejam. SS juga menahan kriminal, Saksi Yehovah, orang Roma dan Sinti (Gipsi), dan desertir militer Jerman di Buchenwald. Pada tahap berikutnya, SS memenjarakan tahanan perang dari berbagai bangsa (termasuk Amerika Serikat), pejuang perlawanan, dan mantan pejabat pemerintahan negara-negara yang diduduki Jerman.

Mulai tahun 1941, sejumlah dokter dan ilmuwan melakukan eksperimen medis pada tahanan Buchenwald. Eksperimen ini, utamanya menitikberatkan pada penyakit menular, berakhir dengan kematian ratusan orang. Sistem kamp Buchenwald menjadi sumber penting pemasok buruh kerja paksa untuk upaya perang Jerman. Pada tahun 1942, perusahaan Gustloff membangun subkamp Buchenwald untuk mendukung pabrik senjatanya. Penguasa SS dan eksekutif perusahaan (baik milik negara maupun swasta) mempekerjakan tahanan pada sedikitnya 88 kamp satelit, sebagian besar di pabrik senjata, penggalian batu, dan pada proyek konstruksi. Populasi tahanan bertambah dengan cepat, dan pada bulan Februari 1945 mencapai 112.000. Secara berkala, staf SS melakukan "seleksi" di seluruh sistem kamp Buchenwald, kemudian mengirimkan tahanan yang terlalu lemah untuk bekerja ke fasilitas eutanasia di mana mereka dibantai dengan gas beracun. Di Buchenwald, dokter SS juga membunuh para tahanan yang tidak mampu bekerja dengan suntikan fenol.

Saat tentara Soviet menyapu Polandia, pemerintah Jerman mengevakuasi ribuan tahanan kamp konsentrasi. Setelah melakukan perjalanan kaki yang jauh dan brutal, lebih dari 10.000 tahanan dari Auschwitz dan Gross-Rosen, sebagian besar adalah kaum Yahudi, tiba di Buchenwald pada bulan Januari 1945. Saat pasukan A.S. mendekat pada awal April 1945, pemerintah Jerman mengevakuasi sekitar 30.000 tahanan dari Buchenwald dan berbagai subkamp-nya. Sekitar sepertiga dari para tahanan ini mati kelelahan atau ditembak oleh SS. Sebuah organisasi perlawanan bawah tanah para tahanan di Buchenwald telah menyelamatkan banyak jiwa dengan menghalangi perintah Nazi dan menunda evakuasi. Pada tanggal 11 April 1945, berharap akan pembebasan, para tahanan yang kelaparan menyerbu menara jaga, dan mengambil alih kamp. Pada hari itu juga, tentara Amerika memasuki Buchenwald. Tentara dari Divisi Lapis Baja ke-6 menemukan lebih dari 21.000 orang. Dari bulan Juli 1937 hingga April 1945, SS telah memenjarakan sekitar 250.000 orang dari seluruh Eropa di Buchenwald. Jumlah korban meninggal secara pasti hanya dapat diperkirakan, karena penguasa kamp tidak menyimpan catatan yang lengkap. SS telah membantai sedikitnya 56.000 tahanan laki-laki di sistem kamp Buchenwald, sekitar 11.000 di antaranya adalah orang Yahudi.