Os nazistas iniciaram as experiências com gás tóxico para assassinatos em massa no final de 1939, com o uso de pacientes com doenças mentais ("eutanásia"), os quais foram asfixiados por monóxido de carbono puro e produzido quimicamente. Depois da invasão alemã à União Soviética em junho de 1941 e dos fuzilamentos em massa de civis pelas Einsnatzgruppen>/i> (Unidades Móveis de Extermínio), os nazistas testaram o uso de caminhões de gás para o extermínio de grande número de pessoas. Aqueles veículos eram caminhões com a carroceria hermeticamente fechada, e com o cano do escapamento voltado para aquele compartimento onde estavam as vítimas. As Einsatzgruppen (Unidades Móveis de Extermínio) mataram centenas de milhares de pessoas nas operações de asfixia por gás, a maioria delas judeus, ciganos e deficientes mentais. Em 1941, as SS chegaram à conclusão de que deportar os judeus para campos de extermínio (para serem envenenados por gás) era o método mais eficaz para se alcançar a "solução final". Naquele mesmo ano, os nazistas inauguraram o campo de Chelmno, na Polônia, onde ciganos e Judeus da área de Lodz, na Polônia, foram assassinados nos caminhões de gás.

Em 1942 iniciou-se o extermínio sistemático de grande número de pessoas nas câmaras fixas de gás (com monóxido de carbono gerado por motores a Diesel) nos centros de extermínio de Belzec, Sobibor e Treblinka, todos na Polônia. Era dito às vítimas, conforme elas eram "descarregadas" dos vagões de gado, que tinham que tomar banhos especiais para serem desinfetadas em áreas com "chuveiros" especiais. Da chegada ao caminho para tais "banhos", as vítimas costumavam ser espancadas e xingadas pelos guardas nazistas e ucranianos [colaboradores dos nazistas], e eram obrigadas a entrar nos "chuveiros" com os braços levantados, para que coubesse o maior número possível de pessoas nas câmaras de gás. Quanto mais pessoas houvesse naquelas salas, mais rapidamente elas morriam [as crianças e bebês eram colocadas por cima da cabeça dos adultos até não sobrar nenhum espaço]. Os nazistas estavam constantemente pesquisando métodos mais eficientes de extermínio. No campo de Auschwitz, na Polônia, conduziram experimentos com grânulos de Zyklon-B (anteriormente utilizado para fumigação), que se convertiam em gás letal ao entrar em contato com o ar. O Zyklon-B provou ser o método mais rápido de asfixia e foi escolhido para ser utilizado em Auschwitz; naquele campo, nos auge das deportações, até 6.000 judeus eram assassinados diariamente através do uso aquele gás. Campos de concentração como os de Stutthof, Mauthausen, Sachsenhausen e Ravensbrueck, mesmo não tendo sido projetados especificamente para serem campos de extermínio, também possuíam câmaras de gás em menor escala.