نازی ها در اواخر سال 1939 با كشتن بیماران روانی ("كشتن از سر ترحم") شروع به آزمایش گاز سمی کردند تا آن را در كشتار جمعی بکار ببرند. آنها از گاز مونواکسید کربن خالص كه به صورت شیمیایی تولید شده بود استفاده کردند. پس از تهاجم آلمانی ها به اتحاد جماهیر شوروی در ژوئن 1941 و تیرباران دسته جمعی غیرنظامیان به دست "واحدهای سیار كشتار"، نازی ها کامیون های گاز را برای كشتارهای دسته جمعی مورد آزمایش قرار دادند. کامیون های گاز، کابین های سربسته و بدون منفذ داشتند که گاز موتور به داخل آنها منتقل می شد. واحدهای سیار کشتار، صدها هزار نفر از مردم را كه اکثر آنها یهودیان، كولیان و بیماران روانی بودند با گاز خفه کردند. در سال 1941، نیروهای اس اس به این نتیجه رسیدند كه تبعید یهودیان به اردوگاه های مرگ (به منظور كشتن آنها با گاز) مؤثرترین شیوه تحقق برنامه "راه حل نهایی" است. در همان سال، نازی ها اردوگاه خلمنو را در لهستان دایر كردند. یهودیان اهل لودزِ لهستان و كولی ها در کامیون های سیار گاز آن اردوگاه كشته شدند.

در سال 1942، کشتار دسته جمعی سازمان یافته در اتاق های گاز ثابت (با استفاده از گاز مونوکسید کربن تولید شده توسط موتورهای دیزل) در مراکز مرگ بلزک، سوبیبور و تربلینكا- که همگی در لهستان قرار داشتند- شروع شد. هنگامی که قربانیان از واگن های مخصوص حمل حیوانات "تخلیه می شدند"، به آنها گفته می شد که بایستی خود را در "حمام" ضدعفونی کنند. نگهبانان نازی و اوکراینی گاهی اوقات بر سر قربانیان فریاد زده و آنها را مورد ضرب و شتم قرار می دادند؛ به قربانیان دستور داده شده بود در حالی که دستهای خود را بالا گرفته اند وارد "حمام ها" شوند تا به این ترتیب تعداد بیشتری از افراد در اتاق های گاز قرار بگیرند. هر چه اتاق های گاز شلوغ تر بودند، قربانیان سریع تر خفه می شدند. نازی ها دائماً به دنبال راههای مؤثرتری برای از میان بردن قربانیان خود بودند. آنها در اردوگاه آشویتس در لهستان به صورت آزمایشی از گلوله های گاز "تزیکلون ب" (که قبلاً برای گند زدایی بکار گرفته می شد) استفاده کردند که با قرار گرفتن در معرض هوا به یک گاز مهلک تبدیل می شدند. استفاده از این گلوله ها، به عنوان سریعترین روش خفگی با گاز برای کشتار دسته جمعی در آشویتس انتخاب شد. در زمان بالاترین میزان تبعیدها، هر روز بیش از 6 هزار یهودی در آشویتس با گاز كشته می شدند. اگر چه اردوگاه های کار اجباری اشتوتهاف، ماوتهاوزن، زاكسنهاوزن و راونسبروک، به طور اخص به عنوان اردوگاه های مرگ طراحی نشده بودند، اما آنها نیز دارای اتاق های گاز کوچکتر بودند.