A la suite du Pacte germano-soviétique de 1939, Bialystok, ville située dans le nord-est de la Pologne, se retrouva dans la zone d'occupation soviétique. L'Armée rouge entra dans la ville en septembre 1939 et l'occupa jusqu'à l'arrivée de l'armée allemande en juin 1941 (du fait de l'invasion de l'Union soviétique par l'Allemagne). Dans les premiers jours de l'occupation allemande, des détachements d'Einsatzgruppe (unités mobiles d'extermination) et des bataillons de la police d'ordre y raflèrent et exterminèrent des milliers de Juifs.

En août 1941, les Allemands ordonnèrent la création d'un ghetto qui rassembla environ 50 000 Juifs de la ville et des alentours. Le ghetto, situé dans une petite partie de la ville, comprenait deux sections de part et d'autre du fleuve Biala. La plupart des Juifs de Bialystok travaillaient à l'intérieur du ghetto, principalement dans de grandes usines textiles. Certains furent parfois envoyés travailler à des projets hors du ghetto.

En février 1943, environ 10 000 Juifs de Bialystok furent déportés vers les camps de mise à mort de Treblinka et d'Auschwitz. Des centaines de Juifs, trop faibles ou trop malades, furent tués pendant le transport.

Entre le 17 et le 31 août 1943, le ghetto de Bialystok fut liquidé. L'armée allemande et les auxiliaires de police locaux l'encerclèrent et raflèrent systématiquement les Juifs pour les déporter vers le camp de mise à mort de Treblinka. Environ 7 600 Juifs furent détenus dans un camp de transit de la ville avant d'être déportés. Ceux qui étaient jugés aptes au travail furent envoyés au camp de Majdanek. A partir de ce camp, et après une autre sélection pour vérifier leur aptitude au travail, ils furent emmenés dans les camps de Poniatowa, de Blizyn ou d'Auschwitz. Ceux qui furent jugés trop faibles pour travailler furent assassinés à Majdanek. Plus de 1 000 enfants juifs furent envoyés d'abord dans le ghetto de Theresienstadt en Bohême, puis à Auschwitz-Birkenau, où ils furent assassinés.

Pendant les déportations d'août 1943, alors qu'il n'y avait plus d'espoir de survie à l'intérieur du ghetto, l'organisation clandestine juive de Bialystok organisa une révolte contre les nazis. Lors d'une tentative désespérée pour sortir du ghetto afin de rejoindre des résistants dans les forêts voisines, des Juifs armés attaquèrent l'armée allemande près de l'enceinte du ghetto, le long de la rue Smolna. Les combats dans la partie nord-est du ghetto durèrent cinq jours, des centaines des Juifs périrent dans cette bataille. Soixante-et-onze combattants juifs furent tués après avoir été découverts dans un bunker et arrêtés par les Allemands. Plus d'une centaine de Juifs parvinrent à s'échapper du ghetto et à rejoindre des groupes de résistants de la région.

L'armée soviétique libéra Bialystok en août 1944.