Naziler daha randımanlı kitle cinayetleri için ölüm merkezleri kurdu. Temel olarak tutuklama ve çalışma merkezleri vazifesi gören toplama kamplarından farklı olarak, ölüm merkezleri (“imha kampları” ya da “ölüm kampları” olarak da adlandırılan) adeta yalnızca “ölüm fabrikaları”ydı. Alman SS ve polis gücü ölüm merkezlerinde, zehirli gazla oksijensiz bırakarak ya da kurşuna dizerek neredeyse 2.700.000 Yahudiyi katletti.

İlk ölüm merkezi Aralık 1941'de Warthegau'da (Polonya'nın Almanya tarafından işgal edilen bölgesi) açılan Chelmno'ydu. Daha çok Yahudiler ama aynı zamanda Romanlar (Çingeneler) da orada gezici gaz kamyonetlerinde gaza maruz bırakıldılar. 1942'de Generalgouvernement'te (İşgal edilmiş Polonya'nın iç kısmında bir bölge) Naziler, Polonyalı Yahudileri sistematik olarak katletmek için Belzec, Sobibor ve Treblinka ölüm merkezlerini (hep birlikte Reinhard Operasyonu kampları diye bilinirler) açtı. Reinhard Operasyonu ölüm merkezlerinde, SS'ler ve yardımcıları Mart 1942 ve Kasım 1943 arasında yaklaşık 1.526.500 Yahudi öldürdüler.

Kamplara getirilen sürgünlerin hemen hepsi doğruca gaz odalarında (Sonderkommandos olarak bilinen özel çalışma timleri için seçilen çok az kişi hariç) ölüme gönderildiler. En büyük ölüm merkezi ilkbahar 1943'e kadar faal dört gaz odası (Zyklon B zehirli gazı kullanılan) bulunan Auschwitz-Birkenau'ydu. Sürgünlerin en yoğun olduğu zamanlarda, Polonya'da Auschwitz-Birkenau'da her gün 6.000'e kadar Yahudi gaza maruz bırakıldı. Kasım 1944'e kadar burada bir milyondan fazla Yahudi ve on binlerce Roman, Polonyalı ve Sovyet tutuklu öldürüldü.

Geleneksel olarak birçok bilim insanı Majdanek kampını altıncı ölüm merkezi olarak kabul etse de, yakın zamanda yapılan araştırmalarla Lublin/Majdanek'teki operasyonlar ve buranın işlevleri biraz daha aydınlandı. Reinhard Operasyonu çerçevesi dahilinde, Majdanek temel olarak Almanların geçici olarak zorunlu çalışma için ayırdıkları Yahudileri bir yere toplamaya hizmet ediyordu. Reinhard ölüm merkezleri Belzec, Sobibor ve Treblinka II'de öldürülemeyen kurbanları katletmek amacıyla zaman zaman bir ölüm sitesi olarak işlev gördü. Aynı zamanda burada ölüm merkezlerinde Yahudi kurbanlardan alınan kişisel ve değerli eşyalar için bir muhafaza deposu bulunuyordu.

SS, ölüm merkezlerini çok gizli olarak kabul etti. Gaza maruz bırakma operasyonlarının tüm izlerini silmek için özel tutuklu birlikleri (Sonderkommandos) cesetleri gaz odalarından çıkarmaya ve yakmaya zorlandı. Milyonların katlini gizlemek için bazı ölüm merkezlerinin arazilerinde peyzaj çalışması yapıldı ya da arazi kamufle edildi.