نازی ها برای اجرای کارآمدتر قتل عام ها، مراکز کشتار ایجاد کردند. برخلاف اردوگاه های کار اجباری که عمدتاً به عنوان مراکز کار و بازداشتگاه مورد استفاده قرار می گرفتند، مراکز کشتار (که "اردوگاه های نابودی" یا "اردوگاه های مرگ" نیز نامیده می شدند) منحصراً "کارخانه های مرگ" بودند. نیروهای اس اس و پلیس آلمان، حدود 2،700،000 یهودی را در مراکز کشتار تیرباران یا با گاز سمی خفه کردند.

خلمنو، اولین مرکز کشتار بود که در دسامبر ١٩٤١ در وارتگاو (بخشی از لهستان که ضميمه آلمان شد) داير گشت. در آنجا، اکثر یهودیان و کولی ها در کامیون های سیار گاز به قتل رسيدند. در ١٩٤٢، نازی ها اردوگاه های مرگ بلزک، سوبیبور و تربلینکا را (که روی هم رفته اردوگاه های عملیات راینهارد نامیده می شدند) درفرمانداری كل لهستان— كه منطقه ای درلهستان اشغالی بود— داير كردند تا به اين ترتيب یهودیان لهستان را به شيوه ای سازمان يافته به قتل برسانند. در مراکز کشتار عملیات راینهارد، مأموران اس اس و نیروهای پشتیبان آنها حدود 1،526،500 یهودی را از مارس 1942 تا نوامبر 1943 به قتل رساندند.

تقریباً تمام تبعیدی هایی که وارد اردوگاهها می شدند بی درنگ در اتاقهای گاز به قتل می رسيدند (به جز تعداد اندکی که برای کارهای خاص گروهی با عنوان "گروه های ویژه" -Sonderkommandos- انتخاب می شدند). بزرگترین مرکز کشتار، آشویتس-برکناو بود که تا بهار ١٩٤٣ چهار اتاق گاز فعال داشت (که در آنها از گاز سمی "تزیکلون ب" استفاده می شد). در بالاترین میزان تبعید، همه روزه تعداد 6 هزار یهودی در آشویتس-برکناو در لهستان با گاز كشته می شدند. تا نوامبر ١٩٤٤، بیش از یک میلیون یهودی و دهها هزار تن از كولی ها، لهستانی ها و اسرای جنگی اتحاد جماهیر شوروی در آنجا با گاز به قتل رسيدند.

اگرچه بسیاری از پژوهشگران در گذشته اردوگاه مایدانک را ششمین مرکز کشتار به شمار می آوردند، تحقیقات اخیر وضوح بیشتری به کارکرد و عملیات انجام شده در لوبلین-مایدانک بخشیده است. در چارچوب عملیات راینهارد، مایدانک عمدتاً به منظور متمرکز کردن یهودیانی بکار می رفت که آلمان ها موقتاً از کشتنشان صرف نظر کرده بودند تا آنها را به بیگاری بگمارند. برخی اوقات، از این اردوگاه به عنوان قتل گاه برای کشتار قربانیانی استفاده می شد که قتل آنها در مراکز کشتار عملیات راینهارد: بلزک، سوبیبور و تربلینکا 2، میسر نبود. این اردوگاه همچنین محل نگهداری اموال و اشیاء قیمتی گرفته شده از قربانیان یهودی در مراکز کشتار بود.

نیروهای اس اس مراکز کشتار را موضوعی فوق سری قلمداد می كردند. به همين دليل برای از بین بردن تمام علائم مربوط به عملیات خفگی با گاز، "گروه های ویژه زندانیان" مجبور می شدند اجساد را از اتاق های گاز خارج کرده و آنها را بسوزانند . محوطه بعضی از این مراکز کشتار نیز برای سرپوش گذاشتن و پنهان کردن قتل میلیون ها نفر، از نو خاکبرداری یا استتار می شد.