A nácik 1939 vége felé kezdtek tömeggyilkosság céljából mérgező gázokkal kísérletezni vegyileg előállított, tiszta szén-monoxid felhasználásával, amelyet elsőként értelmi fogyatékosszemélyek „eutanáziájára” alkalmaztak. A Szovjetunió 1941. júniusi lerohanását, és a mozgó kivégzőosztagok (Einsatzgruppen) tömeggyilkosságait követően teherautókból kialakított mozgó gázkamrákat használtak. Ezekben a járművekben a motor kipufogógázát a hermetikusan lezárt rakodótér belsejébe vezették, és több százezer embert, főként zsidókat, romákat és értelmi fogyatékosokat mérgeztek meg szén-monoxiddal. 1941-ben az SS megállapította, hogy a „végső megoldás” leghatékonyabb kivitelezési módja a zsidók haláltáborokba történő deportálása és „elgázosítása”. Ugyanebben az évben Lengyelországban megnyitották a chelmnói tábort. Az ország Lodz-környéki területének zsidó és roma lakosait mozgó gázkamrákban ölték meg.

1942-ben a szintén lengyelországi Belzecben, Sobiborban és Treblinkában a telepített gázkamrákban megkezdődtek a szisztematikus tömeggyilkosságok (dízelmotorokkal előállított szén-monoxid gázzal). Miután az áldozatokat kiszállították a marhavagonokból, azt mondták nekik, hogy fertőtlenítő „zuhanyfürdőt” kell venniük. A náci és ukrán őrök néha kiabáltak az áldozatokkal, és verték őket, azt parancsolva nekik, hogy feltartott kézzel menjenek be. Így ugyanis többen fértek be, és minél többen voltak bent, annál hamarabb megfulladtak. Mindezzel párhuzamosan a nácik továbbra is kutatták a hatékonyabb kivégzési módszereket. A lengyelországi Auschwitzban található táborban például kipróbálták a (korábban fertőtlenítésre és rovarirtásra használt) ciklon-B granulátumot, amely a levegővel érintkezve halálosan mérgező gázzá alakult. Végül ez bizonyult a leggyorsabb mérgezési módnak, ezért ezt választották az auschwitzi kivégzések eszközévé, mellyel a deportálások csúcspontján naponta 6000 embert gyilkoltak meg a táborban. Bár az olyan táborok, mint a stutthofi, a mauthauseni, a sachsenhauseni és a ravensbruecki nem kifejezetten haláltáborok voltak, ezekben is létesültek kisebb gázkamrák.