Οι Ναζί δημιούργησαν κέντρα εξόντωσης για να διεξάγουν αποτελεσματικότερα μαζικές δολοφονίες. Αντίθετα με τα στρατόπεδα συγκέντρωσης, τα οποία χρησίμευαν κυρίως ως χώροι φυλάκισης και στρατόπεδα καταναγκαστικής εργασίας, τα στρατόπεδα εξόντωσης (που ονομάζονταν επίσης «στρατόπεδα εξολόθρευσης» ή «στρατόπεδα θανάτου») ήταν σχεδόν αποκλειστικά «εργοστάσια θανάτου». Τα SS και η γερμανική αστυνομία δολοφόνησαν σχεδόν 2.700.000 Εβραίους στα κέντρα εξόντωσης, είτε με ασφυξία από δηλητηριώδη αέρια ή με πυροβόλα όπλα. Το πρώτο στρατόπεδο εξόντωσης ήταν το Κέλμνο, το οποίο άρχισε να λειτουργεί το Δεκέμβριο του 1941 στο τμήμα της Πολωνίας που είχε προσαρτηθεί στη Γερμανία. Εκεί στους κινητούς θαλάμους αερίων δολοφονούνταν κυρίως Εβραίοι αλλά και Ρομά (Τσιγγάνοι). Το 1942 οι Ναζί έθεσαν σε λειτουργία τα κέντρα εξόντωσης Μπέλζεκ, Σόμπιμπορ και Τρεμπλίνκα (αυτά είναι συλλογικά γνωστά ως στρατόπεδα της Επιχείρησης Ράινχαρντ) για τη συστηματική εξολόθρευση των Εβραίων της Πολωνίας. Από το Μάρτιο έως το Νοέμβριο του 1943 στα κέντρα εξόντωσης της Επιχείρησης Ράινχαρντ τα SS και τα εφεδρικά σώματα δολοφόνησαν περίπου 1.526.500 Εβραίους.

Σχεδόν όλα τα εκτοπισμένα άτομα που κατέφθαναν στα κέντρα εξόντωσης θανατώνονταν αμέσως στους θαλάμους αερίων. Το μεγαλύτερο στρατόπεδο εξόντωσης ήταν το Άουσβιτς-Μπίρκεναου, το οποίο την άνοιξη του 1943 διέθετε πλέον τέσσερις λειτουργικούς θαλάμους αερίων (χρησιμοποιούσαν το δηλητηριώδες αέριο Zyklon B). Στο απόγειο των εκτοπισμών στο Άουσβιτς-Μπίρκεναου στην Πολωνία στους θαλάμους αερίων δολοφονούνταν καθημερινά έως και 6.000 Εβραίοι. Έως το Νοέμβριο του 1944 είχαν δολοφονηθεί πάνω από ένα εκατομμύριο Εβραίοι και δεκάδες χιλιάδες Ρομά, Πολωνοί και Σοβιετικοί αιχμάλωτοι πολέμου. Τα SS θεωρούσαν τα κέντρα εξόντωσης άκρως απόρρητα. Για να εξαφανίσουν κάθε ίχνος των δολοφονιών με δηλητηριώδη αέρια, υποχρέωσαν ειδικές μονάδες κρατουμένων να μεταφέρουν τα πτώματα από τους θαλάμους αερίων και να τα αποτεφρώνουν. Διαμόρφωσαν εκ νέου ή καμουφλάρισαν τους χώρους ορισμένων κέντρων εξόντωσης στην προσπάθεια τους να συγκαλύψουν τη δολοφονία εκατομμυρίων ανθρώπων.